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于晓 孙金鹏:揭示GPCR奥秘,做学生的科研引路人

发布日期:2020年08月17日 21:30 点击次数:

在澳门新葡萄京所有网站基础医学院,于晓教授和孙金鹏教授两个实验室团队多年来聚焦营养代谢中的GPCR(G蛋白偶联受体),通力合作、共享资源,在相关领域多次取得进展。7月22日,在于晓和孙金鹏的指导下,团队与中科院上海药物研究所、浙江大学研究团队合作,以共同第一作者和共同通讯作者在《Nature》发表题为“Structural basis of GPBAR activation and bile acid recognition”的研究论文,澳门新葡萄京所有网站为第一作者单位。这项成果是对胆汁酸受体对两性荷尔蒙特别的识别机制以及GPCR领域新机制的全新探索,在其背后,是两位教授携手科研、潜心育人的多年实践。

于晓,澳门新葡萄京所有网站基础医学院教授、副院长、博士生导师,国家自然科学优秀青年基金获得者、教育部新世纪优秀人才、齐鲁青年学者、泰山学者青年专家。研究方向主要为糖尿病的分子机制研究,联合酶学、膜片钳电生理、细胞钙成像、蛋白结构等多种手段,尤其关注胰岛中细胞环路和转分化,以及膜受体在其中所起的作用。

孙金鹏,澳门新葡萄京所有网站基础医学院教授、生物化学与分子生物学系主任、博士生导师,国家杰出青年基金获得者、齐鲁青年学者。实验室目前的研究主要是应用多种生物医学方法,包括分子生物学技术,化学生物学与结构生物学方法,结合细胞实验和动物模型,对占临床处方药约三分之一的重要靶点蛋白,包括蛋白质酪氨酸磷酸酶(PTP)和G蛋白偶联受体(GPCR)的结构与功能进行研究,并进一步进行药靶评估、药物筛选、疾病相关的基因突变的功能性鉴定。

“这次发表是水到渠成的结果”

“得知文章被接受后很高兴,这不仅是对学生认真拼搏的认可,在学术价值上也代表了国际上对此次发现的新机制的认可。”于晓、孙金鹏爽朗地说。他们带领的团队,基础医学院博士后杨帆、肖鹏副教授及博士生郭璐璐、林婧宇、吴襄经过长达一年零八个月的攻坚,和合作者一起揭示了胆汁酸受体对两性荷尔蒙特别的识别机制以及GPCR领域新机制,并首次在《Nature》发文,实现了实验室的“第一次”。这是实验室团队长年累月的奋斗与积淀,既是惊喜,也是水到渠成的结果。

GPCR(G蛋白偶联受体)是重要的受体和药物靶点,临床上有近三分之一的药物都作用于它,胆汁酸本身则既是可以检测的代谢组学的重要标志物,也是重要的体内信号分子。因此这项研究对疾病诊断检测,以及理解胆汁酸如何调控生理功能,并针对胆汁酸受体来开发治疗糖尿病、抑制非酒精性脂肪肝的药物将具有重要意义。孙金鹏在美国杜克大学曾师从诺贝尔化学奖获得者、GPCR领域奠基人Robert J Lefkowitz教授从事数年蛋白结构、信号转导及药物发现的博士后研究,并在独立工作后受Lefkowitz教授的邀请返回访学一年半,这两段经历以及与导师的学习和讨论让他对GPCR领域有了开阔的和极具前瞻性的眼光。

同样,于晓开展代谢类受体研究已有20年,博士期间在中科院神经所和北京大学就做了大量关于胰岛beta细胞分泌机制的工作,在美国又从事与糖尿病相关的博士后研究,有着深厚的研究基础。两位教授回国后对相关研究展开合作,此次课题便是系列研究中的一个重要方向。在2015年,实验室团队便开始构建GPCR复合物重组系统,并建立快速的复合物筛选的方法,极大提高了复合物的质量。这次的成功是团队多年在许多研究方向积累的一个缩影。团队从初建实验室到发表影响因子10分以上的文章,再可以逐渐在《Nature》上发表文章,每一步都扎扎实实地走了过来。

除此之外,于晓和孙金鹏实验室之间的资源共享和通力合作也为研究带来了许多优势。在研究中,于晓团队专注于生理功能,会从生理角度提出一些生化和信号转导的专家所看不到的问题,而孙金鹏团队这边聚焦于生化和信号转导,又能够使课题机制的研究非常深入,在相同的研究目标下探索多角度的思考。

《Nature》是国际顶级学术期刊,能否在NCS正刊发表考验的是团队的硬实力,因此困难不可避免,而实验团队总是用加倍的努力去克服。在2019年11月首次投稿后,文章经历了4个月的超长审稿期,论文并没有得到立即接收,而要再进行数据补充和补加实验。GPCR是研究热门,竞争非常激烈,这给了团队很大的心理压力,再加上遇上新冠肺炎疫情,当时连最简单的试剂订购都成了很大的问题。

“没有条件就创造条件”,是实验室一直以来的信念。实验室老师(孙金鹏、于晓、肖鹏、杨帆)过年也没有休息,一方面与学生站在一起分析问题,解决难题;另一方面为团队提供实验条件,在拿不到同位素标记分析的情况下,他们设计了荧光配体的相关实验,满足了评审要求。整个实验团队没有离开学校,昼夜不停地跟时间赛跑。从复合物重组到受体筛选,从信号传导到细胞实验和指纹图谱研究,几位成员充分发挥自己所长,开展了紧密又融洽的分工合作。在研究过程中,成员们曾在实验室见过窗外的星夜和晨曦,也经历了信心满满投出稿件却被拒稿的失落。于晓和孙金鹏鼓励他们要向事情阳光的一面看,不要放弃,最终经过不断修改和大量补充实验,功夫不负有心人,拿到了令人欣喜的成果。

于晓和学生们在一起

“这次疫情期间坚持工作的青春奋斗团队让我们终生难忘。”回忆学生们在挫折和困难中的成长,于晓也赞赏他们所表现出的团结合作和攻坚克难的精神,这成为了实验室中难以忘怀的经历。

“于晓实验室培养的早期的博士生杨帆,也就是这篇文章的第一作者第一位,经常和师弟师妹们说实验室发正刊是早晚的事。这次是实验团队第十次送审正刊,我们一直在吸取经验教训,这次发表也是意料之内。”吃苦耐劳,敢于拼搏,在趵突泉校区教学六楼里,两个经常24小时进行不间断工作的实验室保持着脚踏实地的态度,从十年前刚建立实验室时非常艰苦的条件,到如今实验室的国际一流科研条件以及成功发表NCS正刊,从无到有,不断进行着对科研世界的探索。

“师者,所以传道授业解惑也”

“我们认为实验室有一半的功能或者成绩是培养人的。”作为导师,于晓和孙金鹏将“传道”作为最终目标,不仅是要教给学生们技术层面的方法,还要教给学生为什么做科研,如何做科研,希望能对他们终生受益。

要教育学生,自己首先要做表率。因此,于晓和孙金鹏一向以高标准去要求自身,潜移默化地影响学生们。他们总是最早来到实验室,在实验室投入许多时间,进行忙碌而高效的实验工作,这让实验室的学生们也更受到鼓舞。在每周组会上,他们会及时察觉学生是否遇到了难跨过的坎,关注到每个学生的实验进展和问题,从更广泛全面的角度一起讨论如何克服这些问题,明确和调整实验方案,把握学生进步的程度。

共同协作又密切沟通,让团队形成了高度默契和“传帮带”的良好氛围。学生们每周有组会,每几天会开讨论会,随时更新汇报研究进展,遇到问题一起讨论,一步步推进计划。师生之间配合很好,在保证大方向没有偏差的情况下一级级开展分工合作,高效又融洽地开展研究。

“我很荣幸能够在这样优秀又团结的大家庭里,不仅学到了知识,还跟着老师学会了怎样为人处事,无论在工作、在科研还是在生活中,都做一个高效的人。”在孙金鹏实验室博士生郭璐璐眼中,两位老师学高为师、身正为范,给实验团队树立了很好的榜样,也鼓励大家更加勤勉。

同时,孙金鹏和于晓也会特别注重培养学生对科研严谨的态度。“比如做实验一定要设置正对照和负对照,避免带来假象;而且要多备几个方案,采用最佳方法;实验开始前一定仔细核对实验材料,每一步都避免出错;快成功时一定要想这个地球上肯定有其他人在做着和你同样的工作;一个人走得快,一群人走得远。大家要齐心协力开展合作……”这种严谨态度也是他们自身做科研的信念和原则。

孙金鹏

每当团队遇到挫折困难,于晓和孙金鹏在提供新条件、新资源帮助解决具体问题的同时,还会用讲故事的方式鼓励学生们,比只告诉方法更容易理解和应用。“日就月将,学有缉熙于光明”是孙金鹏经常说的一句话,他喜欢用自己求学的经历去鼓励学生们调整心理,只要每天有所收获进取,明天肯定会做得更好。疫情之前,孙金鹏每周都会组织学生踢球,他实验室的博士生吴襄也是孙老师的“球友”,让他印象深刻的是老师和他们谈踢球时的团结协作,教他们解读比赛的能力,从踢球中延伸出对科研的方法论。于晓和孙金鹏一直致力于教学生尽量做到生活与工作两不误,做一个在科研和生活都积极向上的人,让他们锻炼思维、强壮体魄、活泼身心。

实验室团队学生各有不同,两位老师都采用“因材施教”的培养方式,根据学生的具体情况制定他们的发展计划,让每个学生都能找到自己的发展方向,拥有更坚定的目标。这样的培养方式也让实验室团队更加团结积极,是学生口中“向着太阳生长的实验室”。

研究生创新培养的关键在何处?于晓说:“学会阅读,学会扩大知识面,学会批判性思维。”孙金鹏说:“培养想象力,培养信心。让学生觉得没有什么事情是不可以想象的;任何想象得到的事情,都可以用双手来创造。”

多年相处下,于晓和孙金鹏的实验室团队蓬勃发展,对“为什么做科研”“怎样做科研”也有了更深的理解,正是在这样的精神下,团队将科研的寂寞与艰辛化为团结协作的温暖和克服困难的坚韧,在新的高峰上看到了更广阔的风景。

“科研是对未知世界的探索”

谈到实验室工作,孙金鹏幽默地把攻克难关比作登山,登上一个小山头了,就能看见更多更高的山头,这让他对接下来的科研工作都有着信心和期待:“未来还是争取在这个研究领域里成为国际一流的实验室,比国外同时代同领域的人更强,培养出一批优秀的青年人才,并把我学到的知识以及科学概念传递下去。”同样,于晓将科研事业看作对未知世界的不断探索,期待实验室未来在糖脂代谢领域作出更多贡献。

带着这种对科研事业的热情和兴趣,即使在科研工作中遇到困难,他们也会选择积极面对,即使没有条件也要创造条件,把不可能变成可能。过去实验室还没有蛋白纯化系统时,团队节约开销,手工搭了一个蛋白纯化仪,最终发表了实验室第一篇影响因子达到十分的文章——不论是硬件缺陷还是投稿受挫,孙金鹏和于晓总是用坚强积极的态度去直面困难,鼓励团队去创造攻克条件,探索未知的世界,工作中的“苦”也就变成了“甜”。

同时,作为生活上的伉俪,于晓和孙金鹏总是彼此支持和帮助,科研不仅是双方共同的事业,也是生活的一部分。他们都在中国科学技术大学完成了本科教育,又均在牛立文-滕脉坤蛋白质晶体学实验室完成毕业设计,不仅打下了扎实的结构生物学和生物化学基础,也让他们在共同的科研追求中发现了彼此。

如今,两人每天中午在趵突泉校区的校园里散步时,常常一起讨论科学问题,交流想法,有新想法新发现时也彼此交流,工作上也更加默契。在孙金鹏眼里,于晓教授特别有耐心,性格温和,善于与学生沟通,能做通学生的思想工作,而且在科学问题的把握上一般都能找出一些重要的、自己容易忽略的问题,由她指导的文章录用情况都不错;“而且唱歌特别好”,孙金鹏笑着补充。而于晓认为孙金鹏教授看问题有自己独特的见解,思维很活跃,很有创造力和执行力,能很幽默地与学生交流,也能照顾别人的感受,替别人着想。两人既互补又促进,成为了彼此的坚实后盾。

“孙老师和于老师是一家人,所以不管是孙老师还是于老师的学生,虽然是跟着一个导师,但工作中能得到两位非常优秀的教授的指导,学习他们对科研一直以来的热情和兴趣以及一丝不苟的工作态度,这不等于是赚到了吗?”于晓实验室博士生林婧宇风趣地说道。而事实正是如此,在于晓和孙金鹏两位老师的言传身教下,他们的实验室团队始终团结一致、不畏艰难,“朝着太阳生长”。“希望我们多做一些为国家、为社会有利的科学研究,为国家尽一份我们科研人员的力。”在采访的最后,实验室团队成员如是说。


记者手记:与于晓和孙金鹏老师联系时,他们每天的行程都是忙碌的,线上采访时间约在了两个晚上,几乎每次采访结束时都已夜深,而第二天两位老师又要以全身心的精力投入到日常事务之中。在与我们分享治学育人经验的过程中,两位老师对研究的严谨认真以及对学生的真诚热心深深感染了我们。他们对谈话中涉及科学研究的部分一丝不苟,也会互相补充对方的讲述——虽然是隔着屏幕的对话,但就如同坐在两位老师面前,感受他们之间的默契。乐观自信的孙金鹏老师,温柔细致的于晓老师,在平实的讲述中将科研的苦与甜娓娓道来,我们也逐渐感受到,科研创新如何产生,辛勤育人的甜美果实从何而来,如春风化雨,润物无声。

在采访中,更令人印象深刻的是两位老师对学生们的讲述。聊起疫情期间补充实验、修改论文的过程,于老师和孙老师将大家努力的点滴都看在眼里,记在心里。想起团队师生在巨大的压力下一直坚持实验,他们有心疼,更有欣慰。“学生们在失败和挫折中成长了”,于老师笑着这样说,孙老师也表示了赞赏。正是在这样团结友爱的大家庭中,他们的团队以坚韧进取的精神蓬勃生长,这篇发布于《Nature》的成果是一项硕果,更是一个开端,开启的是科研探索的无尽想象与奇妙旅程。


【供稿单位:宣传部    作者:高鑫 谢婷婷    摄影:资料         编辑:新闻网工作室    责任编辑:万广远  】

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